Ниссле разработал E. coli в 1917 году для доставки биоактивных ИЛ.

Том 13 научных отчетов, номер статьи: 12506 (2023) Цитировать эту статью

151 доступ

1 Альтметрика

Подробности о метриках

В этом исследовании мы выполнили поэтапную оптимизацию биологически активного IL-2 для доставки с использованием E. coli Nissle 1917. Создание штамма сочеталось с клеточным анализом in vitro для измерения биологической активности микробного IL-2 (микробно продуцируемого IL-2). -ИЛ2). Затем мы оценили иммуномодулирующий потенциал ми-IL2, используя трехмерную модель опухолевого сфероида, продемонстрировавшую сильное влияние на активацию иммунных клеток. Наконец, мы оценили противораковые свойства сконструированного штамма на мышиной модели опухоли CT26. Сконструированный штамм вводили внутривенно и избирательно колонизировали опухоли. Лечение хорошо переносилось, и опухоли у пролеченных мышей показали умеренное снижение скорости роста опухоли, а также значительно повышенные уровни IL-2 в опухоли. Эта работа демонстрирует рабочий процесс для исследователей, заинтересованных в разработке E. coli Nissle для нового класса микробной терапии против рака.

За последние десятилетия были достигнуты значительные успехи в терапии, которая использует иммунную систему для борьбы с раком. В отличие от химиотерапии или лучевой терапии, иммунотерапевтические препараты не токсичны напрямую для раковых клеток. Вместо этого эти препараты активируют иммунные клетки или направляют их на распознавание и уничтожение раковых клеток. Благодаря своей эффективности иммунотерапия быстро становится мощным методом лечения рака первой линии1. Интересно, что истоки этого метода лечения уходят корнями в восемнадцатый век. Первые сообщения о наблюдениях были сделаны после того, как у онкологических больных с бактериальными инфекциями наблюдалась значительная регрессия опухоли2. За этими наблюдениями последовали попытки создать бактериальную терапию для лечения рака, но результаты этих исследований оказались неубедительными3. Хотя от концепции использования бактерий для модуляции иммунного ответа отказались, эти эксперименты стали первой грубой демонстрацией попытки лечения рака путем использования иммунной системы с помощью бактериальной терапии.

Недавнее возрождение стратегий бактериальной иммунотерапии произошло после того, как было обнаружено, что определенные бактерии могут избирательно колонизировать опухоли при внутривенном введении4,5. Несмотря на обширные доклинические данные6,7,8, внедрение бактериальной иммунотерапии на человека еще не материализовалось. Однако достижения синтетической биологии позволяют модифицировать эти опухолевые бактерии, чтобы расширить их возможности для терапевтического применения.

Использование генетически модифицированных микробов в терапевтических целях, также называемое передовой микробной терапией (АМТ), является многообещающей стратегией локальной доставки биоактивных молекул и белков в организм человека. Бактерии могут колонизироваться и жить в различных частях человеческого тела, таких как кожа, кишечник и даже опухоли9. Таким образом, Salmonella typhimurium тщательно изучалась на предмет выработки биологически активных соединений в микроокружении опухоли10,11,12,13. Это особенно полезно для местной доставки белков с коротким периодом полураспада или белков, которые слишком токсичны для системного применения. Одним из таких классов белков являются цитокины14.

Цитокины — это небольшие сигнальные белки, которые помогают координировать иммунный ответ. Они включают в себя большое семейство белков, которые секретируются различными типами клеток и оказывают сигнальное воздействие как на иммунные клетки, так и на другие типы клеток14. Цитокин IL-2 является мощным фактором роста Т-клеток и естественных клеток-киллеров (NK)15,16. Стимуляция IL-2 имеет решающее значение для активации и дифференцировки Т-клеток и NK-клеток в сторону цитотоксического и эффекторного фенотипа. CD8+ Т-клетки и NK-клетки являются ключевыми эффекторными клетками, которые участвуют в прямом уничтожении раковых клеток. Однако появляется все больше доказательств того, что CD4+ Т-клетки также играют ключевую роль в поддержании противоопухолевой активности CD8+ Т-клеток, продуцируя цитокины, необходимые для их активации и дифференцировки, а также непосредственно убивая раковые клетки при распознавании опухолевых антигенов в контексте главный комплекс гистосовместимости II17,18. Таким образом, IL-2 является ключевым фактором стимуляции цитотоксичности иммунных клеток по отношению к раковым клеткам. Однако клиническое использование IL-2 ограничено из-за его высокой системной токсичности, короткого периода полувыведения из плазмы и плохого проникновения в целевую область19,20.